A inibição de uma enzima hepática poderia melhorar a patologia de Alzheimer no cérebro?

02 de agosto de 2023

Para tratar doenças neurodegenerativas, os pesquisadores enfrentam o desafio de fazer com que os medicamentos atravessem a barreira hematoencefálica. Mas e se atingir uma enzima periférica pudesse resolver o problema? No Neuron online de 26 de junho, pesquisadores liderados por Xin-Hong Zhu da Universidade de Shenzhen, China, relataram que a inibição de uma enzima hepática, a epóxido hidrolase solúvel (sEH), aumentou a quantidade de ácidos graxos epóxi protetores, particularmente o ácido 14,15-epoxieicosatrienóico. , no sangue de ratos. Em dois modelos diferentes de amiloidose, o 14,15-EET plasmático entrou no cérebro, onde estimulou as células gliais a limpar as placas amilóides. A intervenção também reduziu o p-tau e melhorou a memória. “Direcionar o eixo fígado-cérebro… pode constituir uma abordagem terapêutica promissora para a prevenção da doença de Alzheimer”, sugeriram os autores.

Outros também viram potencial. “[O artigo] revela uma nova via de interação fígado-cérebro que modula a neuropatologia da DA… [e] levanta a excitante possibilidade de que a inibição periférica da sEH possa fornecer benefícios terapêuticos para o tratamento de doenças do SNC”, escreveu Hui Zheng, do Baylor College of Medicine, em Houston. para Alzforum (comentário abaixo). Bruce Hammock, da Universidade da Califórnia, Davis, que colabora com Zhu, acredita que sua pesquisa é excelente. “Vários pesquisadores da área, usando diferentes tecnologias, chegaram à mesma conclusão sobre os ácidos graxos epóxi que resolvem a inflamação no SNC”, escreveu Hammock.

Limpeza de placa. Placas amilóides (verde brilhante) se acumulam nos córtices motores (esquerda), hipocampos (meio) e córtices entorrinais (direita) de camundongos 3xTgAD de 16 meses de idade (acima), mas menos quando a enzima hepática sEH é eliminada em 14 meses (parte inferior). [Cortesia de Wu et al., Neuron.]

Nos últimos anos, o sEH e os ácidos graxos epóxi têm atraído a atenção como potenciais alvos terapêuticos para diversas doenças crônicas. No campo da doença de Alzheimer, Zheng descobriu anteriormente que o sEH está elevado no cérebro com DA, bem como nos cérebros de camundongos com amiloidose. A inibição desta enzima no cérebro de camundongos 5XFAD evitou a deposição de amiloide, neuroinflamação e problemas de memória (notícias de dezembro de 2020). Zhu e colegas relataram descobertas semelhantes (Chen et al., 2020).

Como o fígado é a principal fonte de ácidos graxos epóxi e um importante local para a expressão de sEH, Zhu se perguntou se o direcionamento da enzima neste órgão afetaria o cérebro. Os primeiros autores conjuntos Yu Wu e Jing-Hua Dong fizeram nocautes induzíveis e condicionais de sEH no fígado e os cruzaram com camundongos 5XFAD. Quando os ratos foram alimentados com tamoxifeno aos 5 meses de idade, a produção de sEH caiu apenas no fígado. No entanto, os efeitos apareceram no cérebro, onde o número de placas no hipocampo, no córtex entorrinal e no córtex motor despencou 90%, e o Aβ insolúvel caiu pela metade. Os ratos tiveram um desempenho melhor do que os irmãos da ninhada controle em vários ensaios comportamentais, incluindo o labirinto em Y, reconhecimento de novos objetos e condicionamento do medo.

Em um segundo modelo de amiloidose, camundongos 3xTgAD, eliminando a enzima hepática aos 14 meses de idade, também melhoraram a memória e reduziram as placas amilóides dois meses depois (imagem acima). Também reduziu o p-tau em um terço a metade e os oligômeros de tau, como visto pela coloração AT8 e T22. Por outro lado, a superexpressão de sEH no fígado de camundongos 3xTgAD piorou a patologia cerebral, aumentando Aβ e p-tau insolúveis e embotando a memória.

Como a supressão do sEH causou essas mudanças? Utilizando radiomarcação, os autores mostraram que o seu substrato 14,15-EET atravessou facilmente a barreira hematoencefálica. Lá, desencadeou a liberação de ApoE pelos astrócitos, que por sua vez estimulou a microglia a expressar TREM2 e limpar a amiloide. Nabil Alkayed, da Oregon Health & Science University, Portland, observou que isso se enquadra em trabalhos anteriores, sugerindo que a inibição do sEH durante a isquemia cerebral induz a microglia a proteger os neurônios (Wang et al., 2013).

Além disso, os autores descobriram que o 14,15-EET se ligou diretamente ao Aβ in vitro, impedindo sua agregação e até mesmo quebrando os oligômeros de Aβ isolados do cérebro 5XFAD. Quanto mais 14,15-EET no cérebro dos camundongos 5XFAD e 3xTgAD, menos placa eles acumularam. Notavelmente, a infusão de 14,15-EET nos ventrículos laterais de camundongos 5XFAD ou 3xTgAD também reduziu Aβ e p-tau insolúveis e melhorou a memória.