Proteína viral R (Vpr)

BMC Infectious Diseases volume 23, número do artigo: 512 (2023) Citar este artigo

Detalhes das métricas

Os distúrbios neurocognitivos associados ao HIV (HAND) são o resultado da atividade do HIV-1 no sistema nervoso central (SNC). Embora a introdução da terapia antirretroviral (TARV) tenha reduzido significativamente a ocorrência de casos graves de HAND, os casos mais leves ainda persistem. A persistência da HAND na era moderna da TARV tem sido associada a um perfil inflamatório crônico desregulado. Há evidências crescentes que sugerem um papel potencial da proteína viral R (Vpr) na desregulação dos processos neuroinflamatórios em pessoas que vivem com HIV (PVHIV), o que pode contribuir para o desenvolvimento de HAND. Uma vez que o papel da Vpr nos mecanismos neuroinflamatórios não foi claramente definido, conduzimos uma revisão de escopo de estudos fundamentais sobre este tema. A revisão teve como objetivo avaliar o tamanho e o escopo da literatura de pesquisa disponível sobre este tema e fornecer comentários sobre se a Vpr contribui para a neuroinflamação, conforme destacado em estudos fundamentais. Com base nos critérios de seleção especificados, 10 estudos (6 dos quais eram baseados em cultura de células e 4 que incluíam experimentos em cultura de células e animais) foram elegíveis para inclusão. As principais descobertas foram que (1) a Vpr pode aumentar os marcadores neuroinflamatórios, com estudos relatando consistentemente níveis mais elevados de TNF-α e IL-8, (2) a Vpr induz (neuro)inflamação através de vias específicas, incluindo PI3K/AKT, p38- Canais MAPk, JNK-SAPK e Sur1-Trpm4 em astrócitos e p38 e JNK-SAPK em células mieloides, e (3) assinaturas de aminoácidos de proteínas específicas de Vpr (73R, 77R e 80A) podem desempenhar um papel importante na exacerbação da neuroinflamação e a neuropatofisiologia da MÃO. Portanto, a Vpr deve ser investigada por sua potencial contribuição para a neuroinflamação no desenvolvimento da HAND.

Relatórios de revisão por pares

O HIV-1 causa um espectro de déficits neurocognitivos conhecidos como distúrbios neurocognitivos associados ao HIV (HAND) [1]. De acordo com a hipótese do cavalo de Tróia, o HIV-1 pode romper a barreira hematoencefálica infiltrando-se em monócitos que mais tarde se transformam em macrófagos, permitindo que o vírus entre no sistema nervoso central (SNC) [2]. Uma vez dentro do SNC, o HIV-1 utiliza vários mecanismos para induzir danos neuronais, contribuindo assim para o desenvolvimento da HAND [2]. Várias proteínas virais estão envolvidas na neuropatogênese associada ao HIV-1, incluindo; glicoproteína 120 (gp120) [3,4,5], transativador de transcrição (Tat) [6,7,8], fator negativo (Nef) [9, 10], regulador de expressão de proteínas de virion (Rev) [11] e proteína viral R (Vpr) [12, 13].

Evidências crescentes sugerem que a Vpr serve como uma importante proteína acessória multifuncional do HIV-1 [14, 15]. Vpr é uma proteína básica de quatorze quilodaltons composta por 96 aminoácidos e consiste em três hélices anfifílicas [16]. Essas hélices α agrupadas estendem-se às regiões de aminoácidos 17–33, 38–50 e 55–77 e são flanqueadas por domínios N e C-terminais flexíveis não estruturados que são carregados negativa ou positivamente, respectivamente (16). A Vpr desempenha um papel crítico na patogênese do HIV-1 [17], incluindo infecção de células em divisão e não em divisão (células T mieloides e em repouso) através de vários efeitos (localização nuclear, parada do ciclo celular, apoptose e outros efeitos devidos). à ligação do fator 1 associado a DDB1 – Cul4 (DCAF) -1), bem como à transativação de genes hospedeiros e virais [15, 18]. Além disso, as evidências sugerem o envolvimento do Vpr na neuropatogênese do HIV-1 [19]. Vpr é uma proteína transdutora capaz de ser internalizada por células gliais e neurônios [20, 21] e pode afetar negativamente a saúde neuronal. Com o alojamento do HIV-1 no SNC, a Vpr extracelular danifica os neurônios, elevando os níveis de caspase 3, caspase 6 e citocromo C, levando à apoptose neuronal [22]. A Vpr extracelular também pode afetar adversamente a barreira hematoencefálica [23], aumentando potencialmente o influxo de células infectadas no SNC. Além disso, micróglia e astrócitos expostos ao Vpr in vitro exibem alterações no metabolismo, espécies reativas de oxigênio, produção de lactato, trifosfato de adenosina, glutationa e inflamação [24, 25], todos mecanismos reconhecidos que contribuem para a neuropatogênese do HIV-1 [24, 25]. 19, 20, 22, 26]. Aminoácidos Vpr específicos têm sido associados à apresentação clínica de HAND em pessoas que vivem com HIV (PVHIV) [12].