Bacteroides ovatus acelera a metformina

npj Biofilmes e Microbiomas volume 9, Número do artigo: 51 (2023) Citar este artigo

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A deficiência de vitamina B12 (VB12), que pode levar a sintomas hematológicos e neurológicos, tem sido associada ao uso de metformina, mas o mecanismo subjacente não é claro. Aqui relatamos o B. ovatus como um coletor VB12 eficaz que foi enriquecido nos pacientes com diabetes tipo 2 que sofriam de deficiência de VB12 após 3 a 6 meses de tratamento com metformina. A colonização de B. ovatus aumentou os níveis plasmáticos de ácido metilmalônico e homocisteína em camundongos alimentados com dieta rica em gordura (DH) tratados com metformina e comprometeu a eficácia da metformina contra os distúrbios metabólicos induzidos por DH. Mecanisticamente, a metformina aumentou o acúmulo intracelular de VB12 em B. ovatus via regulação positiva de btuB e promoveu a produção de ATP para translocação dependente de energia de transportadores VB12 na membrana interna, levando a uma colonização aprimorada de B. ovatus para competir por VB12 com hospedeiros e subsequentemente uma deficiência agravada de VB12 no hospedeiro. Nossas descobertas ilustram um mecanismo anteriormente não apreciado de metformina que leva à deficiência de VB12 do hospedeiro, agindo diretamente nas bactérias intestinais para aumentar sua captação e consumo de VB12, e sugere que a competição entre micróbios e hospedeiros por nutrientes pode impactar amplamente a saúde humana e a segurança de medicamentos.

A metformina é a terapia hipoglicemiante de primeira linha para pacientes com diabetes tipo 2 e é reconhecida por todas as diretrizes1. O principal efeito colateral listado na bula é o aumento da incidência de deficiência de vitamina B12 (VB12) (entre 5,8% e 33%)2, o que está positivamente associado à dosagem e duração do tratamento com metformina.

VB12 (cobalamina), proveniente de alimentos de origem animal, serve como um cofator essencial na síntese de DNA e no metabolismo de ácidos graxos e aminoácidos. As manifestações clínicas da deficiência de VB12 incluem anemia, neuropatia periférica, comprometimento cognitivo e depressão2,3. Notavelmente, a neuropatia periférica diabética (NPD), que causa danos aos nervos fora do cérebro e da medula espinhal e aumenta o risco de desenvolver pé de Charcot, é uma das complicações mais comuns e graves do diabetes4. No entanto, a deficiência de VB12 associada à metformina é normalmente ignorada como uma importante etiologia da neuropatia. Além disso, palidez e sintomas mentais, como fadiga e perda de memória, podem ocorrer antes da anemia franca. Portanto, em pacientes diabéticos, a deficiência de VB12 é geralmente subdiagnosticada até que ocorram problemas clínicos mais sérios (por exemplo, neuropatia irreversível e demência), especialmente em indivíduos idosos5. Um estudo em larga escala (n = 1975) mostrou que, em comparação com pacientes com diabetes tipo 2 que receberam outros antidiabéticos, aqueles que receberam terapia com metformina tiveram uma prevalência mais alta de NPD, o que foi significativamente associado a doses cumulativas maiores e a uma duração mais longa do tratamento com metformina. , indicando que mais atenção deve ser dada à segurança do tratamento a longo prazo com metformina6. No entanto, a deficiência de VB12 associada à metformina não foi bem reconhecida nos últimos anos e a causa exata ainda não é conhecida. Portanto, compreender a relação entre o uso de metformina e o status VB12 é clinicamente significativo, o que poderia melhorar a eficácia da metformina e ajudar a prevenir seus efeitos colaterais em pacientes com diabetes tipo 2.

Tem sido sugerido que a metformina inibe a ligação dependente de Ca2+ do complexo VB12-fator intrínseco (IF), o que prejudica a absorção de VB12 no íleo terminal7,8. No entanto, ainda não se sabe por que a deficiência de VB12 associada à metformina é caracterizada por alta heterogeneidade, de acordo com o relato de uma meta-análise anterior2. Além disso, embora um aumento na ingestão de cálcio pudesse ajudar a reverter a redução da holotranscobalamina induzida pela metformina, o nível sérico total de VB12 não aumentou efetivamente após um mês de suplementação de carbonato de cálcio8. Tomados em conjunto, isto mostra que o mecanismo pelo qual a metformina reduz as concentrações séricas de VB12 permanece obscuro.

200 pg/mL) groups. Their clinical characteristics are shown in Supplementary Table 1. The deficient patients had a significantly lower level of serum total VB12 and a higher level of homocysteine when compared with non-deficiency patients, but no significant differences in their folate and hemoglobin (Fig. 1a–d)./p> 3 days within 3 months prior to enrollment; (3) a severe hypoglycemia event (blood glucose levels ≤ 3.9 mmol/L) of unknown cause occurred within 3 months before this study; (4) a past medical history of diabetic ketoacidosis, lactic acidosis or nonketotic hyperosmolar syndrome; (5) organ failure or clinically significant complications: severe hepatic diseases (including chronic persistent hepatitis, liver cirrhosis or the co-occurrence of positive hepatitis B virus surface antigen and abnormal hepatic transaminase (serum concentrations of alanine transaminase or aspartate transaminase >2.5× the upper normal limit); severe kidney disease (creatinine > 2 mg/dl); severe organic diseases, including cancer, coronary heart disease, myocardial infarction or cerebral apoplexy; infectious diseases, including pulmonary tuberculosis and HIV carrier; severe diabetic complications (diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy and diabetic foot); pituitary dysfunction; transplant recipient; gastrointestinal surgery (except for appendicitis or hernia surgery); severe mental illness within 6 months prior to enrolment; bleeding disease or bleeding tendency; systolic blood pressure ≥160 mmHg or diastolic blood pressure ≥100 mmHg; anemia (for men, less than 12.0 grams per deciliter; for women, less than 11.0 grams per deciliter); (6) immunologic endocrine disorders associated with high blood sugar; (7) continuous use of weight-loss drug for > 1 month; (8) alcoholism; (9) drug allergy and high sensitivity to environmental substances; (10) treatment with moderate and strong inducer or inhibitors of CYP3A4; (11) pregnancy, lactation, an intent to become pregnant during the course of the study./p> 200 pg/mL). Anthropometric measurements, biological samples, and metabolic testing were carried out at the end-of-intervention term. Peripheral blood samples were centrifuged at 3320 g and 4 °C for 10 min to obtain the plasma. The levels of blood biochemical indicators were measured using an autoanalyzer. Feces were collected and stored at −80 °C until analysis./p>

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