Imagens de enzima em ação revelam segredos do antibiótico

Por Carol Clark 11 de agosto de 2023

Uma série de imagens capturadas por microscopia crioeletrônica mostra como uma enzima bacteriana modifica um ribossomo. (Centro Noroeste do Pacífico para Cryo-EM)

As bactérias recorrem a um arsenal de armas para combater as drogas destinadas a matá-las. Entre as armas mais prevalentes estão as enzimas modificadoras de ribossomos. Estas enzimas estão se tornando cada vez mais comuns, aparecendo em todo o mundo em amostras clínicas de uma variedade de bactérias resistentes a medicamentos.

Agora os cientistas capturaram as primeiras imagens de uma importante classe destas enzimas em ação. As imagens mostram como as enzimas se prendem a um local específico do ribossomo bacteriano e o comprimem como uma pinça para extrair um nucleotídeo de RNA e alterá-lo. O Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) publicou as descobertas, lideradas por cientistas da Emory University.

A técnica avançada de microscopia crioeletrônica tornou possíveis instantâneos tridimensionais de altíssima resolução.

“Ver para crer”, diz Christine Dunham, professora de química da Emory e co-autora correspondente do artigo. “No minuto em que você vê estruturas biológicas interagindo na vida real em nível atômico, é como resolver um quebra-cabeça. Você vê como tudo se encaixa e tem uma ideia mais clara de como as coisas funcionam.”

Os insights podem levar ao desenvolvimento de novas terapias antibióticas para inibir as atividades de resistência aos medicamentos das enzimas RNA metiltransferase. Essas enzimas transferem um pequeno hidrocarboneto conhecido como grupo metil de uma molécula para outra, um processo conhecido como metilação.

“A metilação é uma das menores modificações químicas na biologia”, diz Graeme Conn, professor de bioquímica na Escola de Medicina de Emory e co-autor correspondente do artigo. “Mas esta pequena modificação pode mudar fundamentalmente a biologia. Nesse caso, confere resistência que permite que as bactérias escapem de toda uma classe de antibióticos.”

Tanto Conn quanto Dunham também são membros do Emory Antibiotic Resistance Center.

O primeiro autor do artigo é Pooja Srinivas, que fez o trabalho como candidato a doutorado no programa de pós-graduação da Emory em farmacologia molecular e de sistemas. Desde então, ela se formou e agora é pós-doutoranda na Universidade de Washington.

Dunham é um dos principais especialistas em ribossomo – uma estrutura elaborada que funciona como uma fábrica dentro de uma célula para fabricar proteínas. As proteínas são as máquinas que fazem as células funcionarem enquanto os ácidos nucléicos, como o DNA e o RNA, armazenam os projetos para a vida. O ribossomo é composto principalmente de RNA, que não apenas armazena informações, mas também pode atuar como enzima, catalisando reações químicas.

Um objetivo do laboratório de Dunham é encontrar maneiras de manipular os ribossomos bacterianos para torná-los mais suscetíveis aos antimicrobianos. Se um antimicrobiano inativar com sucesso os ribossomos bacterianos, isso interromperá a produção de proteínas essenciais para o crescimento e sobrevivência bacteriana.

A ideia é explorar as diferenças entre os ribossomos celulares humanos e os ribossomos bacterianos, de modo que apenas a bactéria seja alvo de um medicamento antimicrobiano.

Os antimicrobianos, no entanto, precisam ultrapassar as defesas bacterianas.

“É como uma corrida armamentista molecular”, explica Dunham. As bactérias continuam a desenvolver novas armas como defesa contra as drogas, enquanto os cientistas desenvolvem novas estratégias para desarmar as bactérias.

Conn é um dos principais especialistas em armas de defesa bacteriana conhecidas como enzimas RNA metiltransferase ribossômica. Esta família de enzimas foi originalmente descoberta em bactérias do solo. São agora cada vez mais encontrados em infecções bacterianas em pessoas e animais, tornando estas infecções mais difíceis de tratar.

“Eles continuam aparecendo cada vez com mais frequência em amostras clínicas de alguns patógenos bacterianos desagradáveis ​​em diferentes partes do mundo”, diz Conn.

As enzimas podem causar resistência mortal a medicamentos em patógenos como E. coli, Salmonella, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Enterobacteriaceae. As enzimas adicionam um grupo metil em um local específico do ribossomo bacteriano. Essa adição bloqueia a capacidade de uma classe de antibióticos conhecida como aminoglicosídeos de se ligar e causar sua ação antibacteriana.