Fazendo funcionar fábricas de proteínas - como enzimas desubiquitinantes brilham como proteases Fubi

11 de agosto de 2023

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por Johann Jarzombek, Sociedade Max Planck

A pequena proteína ubiquitina é particularmente famosa por marcar proteínas para degradação, mas também demonstrou regular praticamente todos os processos celulares. Paralelamente ao sistema da ubiquitina, vários outros modificadores semelhantes à ubiquitina evoluíram, dos quais Fubi é particularmente pouco estudado, apesar da sua atividade imunomoduladora.

Cientistas em torno de Malte Gersch, líder do grupo de pesquisa do Centro de Genômica Química do Instituto Max Planck de Fisiologia Molecular, obtiveram agora os primeiros insights moleculares sobre o maquinário que facilita a maturação controlada por Fubi de uma proteína chave do ribossomo, a fábrica de proteínas da célula. Com a ajuda de um kit de ferramentas químicas recentemente desenvolvido, os pesquisadores caracterizaram como duas enzimas desubiquitinantes fornecem atividade específica da hidrolase Fubi e, assim, brilham como proteases Fubi em duas camadas.

Fubi é produzido pelas células como uma proteína de fusão com a proteína ribossômica S30, e deve ser separado de S30 por proteases para o funcionamento dos ribossomos. Nas células imunológicas, este subproduto da produção de ribossomos é utilizado como uma molécula sinalizadora secretada, por exemplo, para reduzir localmente a atividade do sistema imunológico materno no útero e, assim, permitir a implantação de embriões. Como o Fubi é especificamente reconhecido pelas proteases e como elas o distinguem da ubiquitina era até então desconhecido.

Rachel O'Dea e Malte Gersch explicam detalhadamente sua pesquisa:

Nossa equipe revelou como duas enzimas desubiquitinantes também podem atuar como proteases da proteína Fubi semelhante à ubiquitina e obtiveram insights moleculares sobre como isso é possível de maneira específica. Isto é digno de nota porque, apesar da semelhança entre a Ubiquitina e as proteínas semelhantes à Ubiquitina, as enzimas que as regulam em humanos geralmente não são as mesmas.

Mostramos que esta dupla atividade é específica para as duas enzimas USP16 e USP36 e nossos estudos de cristalografia explicam mecanicamente como essa rara reatividade cruzada é alcançada. Surpreendentemente, ao contrário do que é observado em enzimas de reacção cruzada de bactérias ou vírus, não encontramos quaisquer elementos estruturais adicionais que facilitem a actividade adicional de Fubi destas proteases de Ubiquitina bem caracterizadas.

Em vez disso, o reconhecimento de Fubi é mediado através de um pequeno motivo críptico numa superfície de ligação complementar.

Possivelmente devido à sua composição desafiadora de aminoácidos, as ferramentas de proteína Fubi ainda não haviam sido adicionadas ao repertório de ferramentas para estudar a Ubiquitina e proteínas semelhantes à Ubiquitina.

Nosso trabalho demonstra abordagens fáceis para fazer ferramentas Fubi que podem ser facilmente adaptadas por outros cientistas da área. As sondas e o substrato fluorescente Fubi descritos aqui fornecem um meio para avaliar a atividade do apagador Fubi em configurações celulares e in vitro.

Nosso trabalho fornece novos insights moleculares sobre como as enzimas podem ter atividades abrangendo múltiplos sistemas de modificação. Explicar como o USP16 e o ​​USP36 desempenham um papel na maturação das proteínas ribossômicas expande nossa compreensão dos mecanismos que regulam esse processo celular crítico.

Fubi foi estudado principalmente por cientistas da área de imunologia e, mais recentemente, da área de ribossomos, e nosso trabalho abordando o tema com base na Ubiquitina complementa esses outros trabalhos. Juntos, todos os dados convergem para um modelo de duas camadas para processamento Fubi.