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Nature Communications volume 14, número do artigo: 5021 (2023) Citar este artigo

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A tradução de proteínas (PT) diminui com a idade em invertebrados, roedores e humanos. Supõe-se que o TP elevado em idades jovens é benéfico para a saúde e o TP acaba caindo como subproduto passivo do envelhecimento. Em Drosophila, mostramos que uma elevação transitória na PT durante o início da idade adulta exerce impactos negativos duradouros nas trajetórias de envelhecimento e na proteostase na idade adulta. O bloqueio da elevação do TP no início da vida melhora robustamente a expectativa de vida/saúde e previne a agregação de proteínas relacionada à idade, enquanto a indução transitória de um aumento de TP no início da vida em cepas de moscas de longa vida anula seus benefícios de longevidade/proteostase. A elevação do TP no início da vida desencadeia disfunção proteostática, silencia as respostas ao estresse e impulsiona o declínio funcional relacionado à idade por meio do eixo da proteína de transferência de hormônio-lipídio juvenil e da sinalização da linha germinativa. Nossas descobertas sugerem que o TP é suprimido de forma adaptativa após o início da idade adulta, aliviando a carga proteostática na idade adulta, retardando o declínio funcional relacionado à idade e melhorando a expectativa de vida. Nosso trabalho fornece uma estrutura teórica para a compreensão de como a dinâmica do PT ao longo da vida molda as trajetórias futuras de envelhecimento.

A tradução de proteínas (PT) é um processo celular essencial que desempenha papéis importantes no crescimento e desenvolvimento. A PT ocorre em níveis elevados em idades jovens, mas depois diminui vertiginosamente, permanecendo baixa durante a meia-idade em múltiplas espécies animais, incluindo humanos1,2,3,4,5,6. Seria de esperar que a redução da PT fosse prejudicial para a saúde porque poderia levar a uma escassez de proteínas celulares críticas e a uma renovação proteica mais lenta, permitindo a acumulação de mais danos proteicos. No entanto, foi relatado que a redução da TP ao longo da vida retarda o declínio funcional relacionado ao envelhecimento, prolonga a expectativa de vida7,8,9,10 e melhora a senescência celular e as doenças relacionadas à idade11,12,13,14,15,16. Observamos que, em todas as espécies animais, o PT é elevado no início da idade adulta1,2,3,4,5,6, implicando que a supressão do PT ao longo da vida teria maior impacto nesta janela de tempo crítica para promover a longevidade. No entanto, tem sido geralmente pensado que o PT elevado em idades jovens é benéfico para a saúde, enquanto o PT acaba por diminuir ao longo do tempo como um subproduto passivo do envelhecimento. Se isto é verdade e como as flutuações dinâmicas na PT ao longo do tempo impactam o envelhecimento permanecem desconhecidos. Assim, modificamos transitoriamente o PT em diferentes estágios da vida em Drosophila e investigamos como essas modificações impactaram os fenótipos do envelhecimento.

Descobrimos que a elevação transitória do PT no início da idade adulta perturba a homeostase proteica (proteostase) no final da vida, desencadeia a agregação proteica relacionada à idade e impulsiona declínios relacionados à idade. Nossas descobertas também indicam que a rápida queda na PT após o início da idade adulta é crítica para reduzir a carga proteostática, retardar o declínio relacionado à idade e melhorar a expectativa de vida/saúde. Isto sugere que o declínio da PT relacionado com a idade, em vez de ser simplesmente um subproduto passivo do envelhecimento, pode ajudar a promover um envelhecimento saudável. Nosso trabalho fornece uma estrutura teórica para a compreensão de como a dinâmica do PT ao longo da vida molda as trajetórias futuras de envelhecimento e a rede de proteostase.

Em ambos os sexos de Drosophila melanogaster, observamos uma elevação do PT durante o início da idade adulta (Fig. 1a feminino, Fig. Complementar 1a masculino). O PT aumentou cerca de 5 vezes do dia 0 ao dia 2, diminuindo acentuadamente a partir de então. Esta observação foi consistente usando três métodos independentes: incorporação de 35S-metiona (Fig. 1a, esquerda), incorporação de puromicina (Fig. 1a, meio) e ensaio repórter de mRNA de luciferase in vitro (Fig. 1a, direita). O último ensaio mede a capacidade dos lisados ​​​​para traduzir o mRNA da luciferase introduzido17. O ensaio de luciferase foi assim utilizado para verificar que o baixo PT no dia 0 não era um artefacto de alimentação de substratos marcados a moscas recentemente eclodidas que podem utilizar aminoácidos adquiridos por larvas para PT. Para investigar o impacto do aumento do PT no início da vida nos fenótipos do envelhecimento, reprimimos transitoriamente o PT no início da idade adulta (dia 0-10) com um inibidor de PT amplamente utilizado (cicloheximida, CHX) (Fig. 1b). Também alimentamos moscas CHX durante o final da idade adulta (dia 40-50) e durante toda a vida adulta (Fig. 1c). Consistente com estudos anteriores, o tratamento com CHX durante toda a vida adulta prolongou significativamente a expectativa de vida. Surpreendentemente, o tratamento com CHX apenas nos primeiros 10 dias de vida adulta produziu uma extensão de vida semelhante (Fig. 1d). O tratamento com CHX no final da vida, no entanto, não prolongou a vida útil (Fig. 1d, Figura 1b suplementar). Estes resultados sugerem que a elevação transitória do TP no início da idade adulta pode ser um importante impulsionador do envelhecimento.